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平成20年10月 |
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日本結核病学会・日本呼吸器学会感染症・結核学術部会 |
| はじめに |
| 日本結核病学会非結核性抗酸菌症対策委員会(以下本委員会）は既に1998年に肺非 |
| 結核性抗酸菌症化学療法に関する見解を発表した.1) その中で肺 M. avium complex |
| (MAC)感染症には, ストレプトマイシン(SM)カナマイシン(KM)などのいずれかの |
| アミノグリコシド，リファピシン(RFP), エタンブトール(EB)の3薬剤による多剤併 |
| 用療法が基本であるが, クラリスロマイシン(CAM)600mg/日以上を主薬とした多剤 |
| 併用療法がより効果的であり, これらの化学療法を菌陰性化後1年以上継続すると |
| いう骨子の勧告を行った． |
| この内容は前年発表されたアメリカ胸部学会の公式ガイドライン勧告2)とほぼ同様 |
| であり, CAMを主軸とする多剤併用療法は当時から国際的な標準治療であり，今日 |
| も同様である。3） |
| これらの知見は直接に肺非結核性抗酸菌症治験から得られたものではなく,多剤併 |
| 用抗HIV療法(HARRT)導入以前のHIV感染症末期に高頻度に合併する全身散布性MAC症 |
| をを対象に行われた多くの無作為対象比較試験の結果によるものである。4)5)6) |
| 国内外とも, 肺非結核性抗酸菌症に関してのCAMを中心とした無作為対象比較試 |
| 験は今日に至るも十分な集積が無く, エビデンスに基づいた確実な治療指針を提 |
| 起する状況には未だ至っていない． |
| しかし我が国の非結核性抗酸菌症罹患率は，推定値ではあるがこの10年間で約2倍 |
| の上昇を示し7), 多くの市中病院で本症の増加が目立ってきている． |
| また今年秋, 関係者が待ち望んでいた薬剤の内, リファブチン(RBT), CAMの二つに |
| ついて, 肺非結核性抗酸菌症が適応症として承認されるに至った． |
| 本委員会は今年4月，呼吸器学会と合同で「肺非結核性抗酸菌症診断に関する指針 |
| -2008」を作成発表したが8), 上記の新たな状況の中で改めて肺非結核性抗酸菌症 |
| 内科治療, 特に肺MAC症化学療法についての暫定的見解の提示が緊急に必要と考え, |
| 再び日本呼吸器学会と合同で以下を発表する. |
| 1. 肺MAC症化学療法の原則はRFP, EB, CAMの3薬剤による多剤併用が基本であり, |
| 必要に応じさらにSMまたはKMの併用を行う． |
| 肺MAC症の場合いかなる薬剤でも単剤投与はほとんど有効でなく，特にCAM単剤投与 |
| は数ヶ月以内にCAM耐性菌が出現することが警告されている.3) |
| 本委員会が推奨するわが国成人の標準的容量，用法は以下のとおりである. |
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RFP 300mg〜600mg/日，分1 EB 500mg〜750mg/日，分1 結核症より投与期間が長期に及ぶので15mg/kgでも 視力障害の発生に注意を要する． CAM 600mg〜800mg/日，分1または分2処方. SMまたはKMの各々15mg/kg日以下を週2回または週3回の筋注. |
| 以上の化学療法において発生する一般的な副作用は個々の薬剤情報に詳細を譲る |
| が,上記の併用療法時に多い副作用として投与初期数ヶ月以内に発生する白血球減 |
| 少と血小板減少があげられる．多くの場合, およそ白血球で2000/mm3, 血小板で10 |
| 万/mm3以上で経過するが, それ以下になる場合はRFPの中止を考慮する必要がある。 |
| 時に広範囲な皮疹が生ずるが，EBまたはRFPに起因する場合が多く，減感作療法に |
| よりかなり対処可能である。 |
| 2. RBTは, MACに対する抗菌力はRFPよりやや強力とされるが(9), RFPが投与できな |
| い時またはRFPの効果が不十分な時に投与を行う． |
| 概ねRBT300mgはRFP600mg 相当と考えられている．10) |
| RBT特有の副作用としてぶどう膜炎があげられる． |
| ぶどう膜炎の症状は, 充血, 目の痛み, 飛蚊症, 霧視, 視力の低下, 物がゆがんで |
| 見える, 視野の中心部が見づらいなどであり, EBによる視神経炎の症状(視力障害 |
| , 視野狭窄, 視野欠損, 色覚異常)とはほぼ区別可能とされている. 多くの文献報 |
| 告(以下の文献参照）ではRBT投与開始後2ないし3ヶ月で発症が見られている. |
| RBTぶどう膜炎の発症機序はアレルギー性ではなく中毒性とされ, 発症頻度は体重 |
| あたりの投与量に依存する. 11） |
| 発症した場合は薬剤の中止, ステロイド点眼薬などの投与にて軽快する． |
| 軽症例のほとんどはRBT再投与が可能であるが，兆候または症状が再発した場合は |
| 投与中止が必要とされている． |
| 3. RBTはCAMと併用した場合, 血中濃度が約1.5倍以上に上昇することが知られて |
| おり12), これによる上記のぶどう膜炎発症頻度も高くなる．13) 2000年の米国から |
| の報告では, RBT 450mg単独投与の場合のぶどう膜炎発生が391例中1.8%にたいし, |
| RBT450mgとCAM 1000mg併用の場合は389例中8.5%だったとしている.14) |
| 従ってCAM併用時のRBT初期投与量は150mg/日とし，6ヶ月以上の経過で副作用がな |
| い場合は300mg/日まで増量を可とする． |
| またこの2薬剤にさらにEBを併用する場合は視力障害に関していっそうの注意が必 |
| 要とされる． |
| 4. 薬剤投与期間について日米のガイドラインで記載されている｢菌陰性化後約1年 |
| ｣はエビデンスではなく,1)2)3) 従ってそこで終了しても良いという論拠は得られて |
| いない. 英国胸部学会のガイドラインは薬剤投与期間は2年間としており, わが国 |
| の長期観察ではATSガイドライン指示期間以降も継続投与の方が予後は良いとして |
| おり,16) 最適化学療法期間は今後の課題の一つである. |
| 5. 治療開始時期は従来暗黙に診断基準合致が治療開始時期とされてきたが日米双 |
| 方とも診療基準合致は即治療開始ではないという立場を表明し8)3), 治療開始時期 |
| は別個に決めるべき要件になった. |
| 一般論として早期診断, 早期治療がより望ましいと思われるが，副作用を考慮した |
| 上で現行の化学療法をいつ開始するのが妥当なのか明確な根拠が未だなく，臨床 |
| 医の総合的な判断に依存する. 以上の問題や外科適応も含め，治療全般に関して専 |
| 門医への相談が望ましい。 |
| 本見解は肺非結核性抗酸菌症治療に関する総合的，包括的なものではなくMAC以外 |
| の菌種による肺非結核性抗酸菌症治療については本委員会1998年の見解1) の変更す |
| るものではない。 |
| 最後に当委員会として, 国内外で肺MAC症化学療法の標準治療薬剤として必須であ |
| り，かつ十分な実績を有してきたRFP, EB , SM ,KMにおいても適応症としての承認 |
| を強く要望するものである. |
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文献 1)日本結核病学会非定型抗酸菌症対策委員会 :非定型抗酸菌症の治療に関する見解-1998年. 結核. 1998 ; 73 : 599-605. 2) American Thoracic Society : Diagnosis and treatment of disease caused by non-tuberculous mycobacteria. Am J Respir Crit Care Med. 1997 ; 156 : S1-S25. 3) Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, et al. on behalf of the ATS Mycobacterial Diseases Subcommittee : An Official ATS/IDSA Statement: Diagnosis, Treatment, and Prevention of Nontuberculous Mycobacterial Diseases . Am J Respir Crit Care Med 2007 ; 175 : 367-416. 4) Dautzenberg B, Truffot C, Legris S, et al.: Activity of Clarithromycin against Mycobacterium avium Infection in Patients with the Acquired Immune Deficiency Syndrome. Am Rev Respir Dis. 1991 ; 144 : 564-569. 5) Chaisson RE, Benson CA, Dube MP, et al.: Clarithromycin therapy for bacteremic Mycobacterium avium complex disease. A randomized, double-blind, dose-ranging study in patients with AIDS. AIDS Clinical Trials Group Protocol 157 Study Team. Ann Intern Med. 1994 ; 121 : 905-911. 6)Dube MP, Sattler FR, Torriani FJ, et al.: A randomized evaluation of ethambutol for prevention of relapse and drug resistance during treatment of Mycobacterium avium complex bacteremia with clarithromycin-based combination therapy. California Collaborative Treatment Group. J Infect Dis. 1997 ; 176 : 1225-1232. 7) 坂谷光則, 倉島篤行, 佐藤滋樹, 他：肺非結核性抗酸菌症の診断と治療．呼吸. 2005 ; 24 : 106-109. 8) 日本結核病学会非結核性抗酸菌症対策委員会 ・日本呼吸器学会感染症・結核学術部会: 肺非結核性抗酸菌症診断に関する指針-2008年. 結核． 2008 ; 83 :525-526. 9) Heifets LB, Iseman MD : Determination of in vitro susceptibility of Mycobacteria to Ansamycin. Am Rev Respir Dis. 1985 ; 132 : 710-711. 10) McGregor MM, Olliaro P, Wolmarans L, et al.:Efficacy and Safety of Rifabutin in the Treatment of Patients with Newly Diagnosed Pulmonary Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 1996 ; 154: 1462-1467. 11) Shafran SD, Singer J, Zarowny DP, et al. :Determinants of rifabutin-associated uveitis in patients treated with rifabutin, clarithromycin, and ethambutol for Mycobacterium avium complex bacteremia: a multivariate analysis. Canadian HIV Trials Network Protocol 010 Study Group. J Infect Dis. 1998 ; 177 : 252-525. 12) Hafner R, Bethel J, Power M, et al.:Tolerance and Pharmacokinetic Interactions of Rifabutin and Clarithromycin in Human Immunodeficiency Virus-Infected Volunteers. ANTIMICROB. AGENTS CHEMOTHER. 1998 ; 42 : 631-639. 13) P Kelleher, M Helbert, J Sweeney, et al.: Uveitis associated with rifabutin and macrolide therapy for Mycobacterium avium intracellulare infection in AIDS patients. Genitourin Med. 1996 ; 72 : 419-421. 14) Benson CA, Williams PL, Cohn DL, et al.: Clarithromycin or rifabutin alone or combination for primary prophylaxis of Mycobacterium avium complex disease in patients with AIDS: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The AIDS Clinical Trials Group 196/Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS 009 Protocol Team. J Infect Dis. 2000 ; 181 :1289-1297. 15) Subcommittee of the Joint Tuberculous Committee of the British Thoracic Society : Management of opportunist mycobacterial infections:Joint Tuberculous Committee guidelines 1999. Thorax. 2000 ; 55 : 210-218. 16) Kobashi Y, Matsushima T : The microbiological and clinical effects of combined therapy according to guidelines on the treatment of pulmonary Mycobacterium avium complex disease in Japan - including a follow-up study. Respiration. 2007 ; 74 :394-400. |
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| 委員長 | 倉島 篤行 | |||
| 副委員長 | 鈴木 克洋 | |||
| 委 員 | 網島 優 |
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小川 賢二 | 加治木 章 |
| 桑原 克弘 | 白石 裕治 | 多田 敦彦 | 徳島 武 | |
| 中島 由槻 | 長谷川直樹 | 藤田 明 | 本間 光信 | |
| 渡辺 真純 | ||||
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| 部会長 | 河野 茂 | |||
| 副部会長 | 渡辺 彰 | |||
| 委 員 | 岸 不盡彌 | |||
（出典：結核．Vol.83, No.11, 731-734 2008）
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