「結核医療の基準」の見直し-第２報-

　平成15年４月　

�T．はじめに
　当委員会は現行の「結核医療の基準」1)(以下,「基準」と略す)について討議を重ね, 平成14年６月に主に初回治療患者の標準療法に関する「基準」の見直し2)の提言を行った。
　当委員会では引き続き,
　1）抗結核薬の標準的投与量
　2）RFP・INH投与不可の場合の標準的治療法
　3）多剤耐性結核の標準的治療法
について検討を重ね, 現行「基準」の別表の改正を含め, 新たな見直し案を追加・提言することとした。
　現行の「基準」の見直しに併せ, 直接服薬確認療法(DOT：Directly Observed Treatment)とPZA併用による短期療法(Short Course)がより普及・発展することを切に期待している。

�U．「基準」の見直しの視点
　現代の結核医療の基本的目標は結核患者の体内に生存する結核菌を可及的に撲滅することにある。この目標を達成するためには, 患者の結核菌に有効な(感受性である), 作用点の異なる抗結核薬を少なくとも３剤以上組み合わせた多剤併用療法を最短でも６ヵ月(180日)間継続して投与することが不可欠である。この長期に及ぶ治療を計画どおり完遂するためには, 投与される薬剤がまず患者にとって安全でなければならない。また, 不確実な治療の結果として生じる多剤耐性患者の新たな発生を極力防止するためには, 投与される薬剤が患者に有効かつ安全であり, 計画どおりの期間治療が継続されることが最も重要である。
　当委員会は治療薬の有効性と安全性, 治療の完遂をキ−ワ−ドとして現行「基準」の検討を行い, 以下の結論に達した。　

�V．新たな提言について
１．抗結核薬の標準投与量
　最短でも６ヵ月間を要する結核治療が安全かつ確実に遂行され, 所期の治療目標を達成するためには, 治療継続の主要な妨害要因となる副作用の発現を極力防止することが望まれる。
　抗結核薬にはアレルギ−的(様)機序に起因する副作用と共に, 薬剤固有の副作用も多く認められる。アレルギ−的(様)副作用の発現は予見困難であるが, 薬剤固有の副作用は主に薬剤の投与量と関連しており3）, 薬剤固有の副作用の発現を防止するには,「菌に有効で, 副作用発現の少ない」投与量を予め設定しておく必要がある。
　当委員会は抗結核薬の体内動態に関する知見4), 米国胸部疾患学会(ATS)の結核治療に関する声明5), 長年蓄積されてきたわが国の治療実績, などに基づいて, また, 直接服薬確認療法(DOT)と短期療法の普及を推進する観点から服薬を原則１日１回とすること(PAS・TH・CSを除く)とし2), 成人の抗結核薬の標準投与量について, １日当たり・体重１kg当たりの標準投与量(mg/kg/day)と１日当たりの最大投与量(mg/body/day)を設定し，新たに提案することにした(表)。
　ただし，高齢者では一般に老化に伴う諸臓器の機能低下, 特に肝機能・腎機能の低下が指摘されている。抗結核薬の多くは肝臓で代謝され, 主に腎臓より排泄される(RFPは肝臓より排泄)ため, 高齢者にはこれらの機能障害に十分留意すると共に, １日当たりの最大投与量(mg/body/day)の減量も考慮する必要があろう。この点は今後の検討課題としたい。
　なお, 既に肝機能障害や腎機能障害を合併している場合は日本結核病学会治療委員会の見解：「肝, 腎障害時の抗結核薬の使用についての見解」6)を参照し，投与量を別途設定する必要がある。

２．RFPまたはINHが投与できない場合の治療法
　RFPとINHは現代の結核治療において最も強力な不可欠の薬剤であるが, 菌の耐性化や副作用などのためにこれらの薬剤が投与できない場合には体内の生菌を可及的に撲滅するという所期の治療目標の達成はより難しくなる。このため, 体内の生菌数が最も多いと考えられる治療当初は結核菌に有効とされるフルオロキノロン薬7)8）を含めた感受性のある他の抗結核薬を４剤以上併用して治療することが望まれる。
　以下の例示を参考にして, 有効な治療薬を複数選択し, 多剤併用療法により治療する。ただし, 例示した治療薬の一部が投与できない場合には, 表の優先順位に従ってsecond-line drugs 2)(表のKM以下の薬剤)またはフルオロキノロン薬(レボフロキサシンなど)から感受性のある薬剤を順次選択し, 変更する。ただし, わが国ではフルオロキノロン薬は抗結核薬としては未承認であるため, 抗結核薬として使用する場合は, この点を留意する必要がある。因みに抗結核薬があまりにも少ない現状を鑑み, フルオロキノロン薬が速やかに抗結核薬として承認されることを要望する。
　なお, 治療期間は標準治療法に準じて, 粟粒結核や病型分類�Tなどの重症例, 治療開始３ヵ月後も持続する培養陽性例, 糖尿病や塵肺合併例, 全身的な副腎皮質ステロイド薬・免疫抑制剤の併用例, などはさらに３〜６ヵ月間延長してもよい。
(1）RFPが投与できない場合の治療法(INH感受性でINH投与可の場合)
　�@PZAが投与可能な場合
　INH・PZA・SM・EB(・レボフロキサシンまたは感受性のあるsecond-line drugの１剤)の４〜５剤で菌陰性化６ヵ月まで治療し, その後INH・EB(・レボフロキサシンまたは感受性のあるsecond-lineの1剤)の２〜３剤で治療する。治療期間は菌陰性化後18ヵ月間とする。
ただし, SMの投与は最大６ヵ月間とする。
�APZAが投与できない場合
　INH・SM・EBにレボフロキサシンまたは感受性のあるsecond-line drugの１剤を加えた４剤で菌陰性化6ヵ月まで継続治療し, その後INH・EB・second-line drugの３剤で治療する。治療期間は菌陰性化後18〜24ヵ月間とする。ただし, SMの投与は最大６カ月間とする。
(２）INHが投与できない場合の治療法(RFP感受性でRFP投与可の場合)
　�@PZAが投与可能な場合
　RFP・PZA・SM・EB(・レボフロキサシンまたは感受性のあるsecond-line drugの１剤)の４〜５剤で菌陰性化６ヵ月まで継続治療し, その後RFP・EBの２剤で治療する。治療期間は９ヵ月間, または, 菌陰性化後６ヵ月間のいずれか長い期間とする。ただし, SMの投与は最大６ヵ月間とする。
�APZAが投与できない場合
　RFP・SM・EB・レボフロキサシンまたは感受性のあるsecond-line drugの１剤の４剤で菌陰性化６ヵ月まで継続治療し, その後RFP・EBの２剤で治療する。治療期間は12ヵ月, または, 菌陰性化後９ヵ月のいずれか長い期間とする。ただし, SMの投与は最大６ヵ月間とする。

３．RFPおよびINHが投与不可の場合の治療法(多剤耐性結核症の治療)
　RFPおよびINHの両薬剤が耐性あるいは副作用のため投与できない場合は以下の原則を踏まえて治療する。なお, 多剤耐性結核患者は多剤耐性患者用病室を備え, DOTを実施し, 外科治療も可能な専門的医療機関で治療すべきである。また, 医療チ−ムは副作用の発現に細心の注意を払うと共に, 治療期間が長期に及ぶこと, 治療の成功率が必ずしも高くないこと, 治療薬剤の副作用やその早期発見方法, 治療後の排菌の推移, などについて患者およびその家族に繰り返し説明し, 治療が完了できるように保健所などとも協力して, バックアップすることが大切である。
治療の原則
（1）治療当初は投与可能な感受性のある薬剤を最低でも３剤(可能なら４〜５剤)を菌陰性化後６ヵ月間投与し, その後は長期投与が困難な薬剤を除き, さらに菌陰性化後24ヵ月間治療を継続する9）。
（2）結核菌の薬剤耐性化は遺伝子の点突然変異によるため, 菌は薬剤に対し一定の確率で耐性化する。このため, 感受性のある一剤のみの変更は容易にその薬剤の耐性獲得に帰結するため禁忌であり, 治療薬を変更する場合は一挙に複数の有効薬剤に変更する。
（3）薬剤の選択は別表の記載順に従って行う。ただし, SM, KM, EVMは同時併用はできない。抗菌力や交差耐性を考慮し, SM→KM→EVMの順に選択する。また, フルオロキノロンも同時併用はできない。抗菌力や副作用等から, レボフロキサシン→シプロフロキサシン→スパルフロキサシンの順に選択する。
（4）外科治療が可能な患者では治療当初から外科療法を積極的に考慮する。なお, 外科治療の成功のためにも, いくつかの有効な抗結核薬が不可欠である9)10)。
（5）多剤耐性のうち, INH 0.2μg/ml耐性, 1μg/ml感受性の場合はINHを投与してもよいが, 有効薬剤には数えない。

[文献]
1）厚生省保健医療局エイズ結核感染症課監修：結核医療の基準とその解説. 財団法人結核予防会, 東京, 1996.
2）日本結核病学会治療委員会：「結核医療の基準」の見直し.結核.2002;77:537-538.
3）和田雅子：抗結核薬の副作用とその対策.日本臨床.1998;56:3091-3095.
4)Heifets LB:Antimycobacterial Drugs. Semin Resp Infect.1994;9:88-103.
5)American Thoracic Society:Treatment of Tburculosis and Tuberculous Infection in Adults and Children. Am J Respir Crit Care Med.1994;149:1359-1374.
6)日本結核病学会治療委員会：肝, 腎障害時の抗結核薬の使用についての見解.結核.1986;61:53.
7)Tomioka H:Prospects for development of new antimycobacterial drugs. J Infect Chemother.2000;6:8-20.
8)Berning SE:The Role of Fluoroquinolones in Tuberculosis Therapy. Drugs.2001;61:9-18.
9）中島由槻：多剤耐性結核の治療.結核.2002;77：805-813.
10）Pomerantz BJ, Cleveland JC, Olson HK,et al.:Pulmonary resection for multi-drug resistant tuberculosis. J Thorac Cardiovasc Surg.2001;121:448-453.